ПестицидОтпорност код зглавкастих преносилаца болести, важна за пољопривреду, ветеринарску науку и јавно здравље, представља озбиљну претњу глобалним програмима сузбијања вектора. Претходне студије су показале да вектори зглавкастих преносилаца који сишу крв пате од високе смртности приликом уноса крви која садржи инхибиторе 4-хидроксифенилпируват диоксигеназе (HPPD, други ензим у метаболичком путу тирозина). Ова студија је испитала ефикасност HPPD инхибитора у β-трикетонским хербицидима против три главне врсте вектора комараца, укључујући оне који преносе традиционалне болести попут маларије, нове заразне болести попут денге грознице и вируса Зика, и нове вирусне претње попут вируса оропуче и вируса урсуту.Ове врсте су укључивале и комарце осетљиве на пиретроиде и комарце отпорне на пиретроиде.
Само је нитисидон (не мезотрион, сулфадиазин или тиаметоксам) показао значајну активност у сузбијању комараца када су комарци који сишу крв дошли у контакт са третираним површинама. Није пронађена значајна разлика у осетљивости на нитисидон између комараца Anopheles gambiae осетљивих на инсектициде и сојева комараца са вишеструким механизмима отпорности. Једињење је показало доследну ефикасност против све три тестиране врсте комараца, што указује на широк спектар деловања против главних вектора болести.
Ова студија показује да нитисидон има нови механизам деловања, различит од постојећих класификација Комитета за акцију отпорности на инсектициде (IRAC), усмерен на процес варења крви. Ефикасност нитисидона против резистентних сојева и његов потенцијал за интеграцију са постојећим мерама сузбијања вектора, као што су третиране мреже против комараца и прскање инсектицидима у затвореном простору, чине га идеалним кандидатом за проширење стратегија превенције и контроле маларије, денге грознице, болести изазване вирусом Зика и других нових вирусних болести.
Занимљиво је да стандардни биолошки тестови Светске здравствене организације користе само комарце храњене шећером за тестирање дискриминантних концентрација инсектицида који могу бити несмртоносни за комарце који сишу крв.[38] Ово истиче важност разматрања потенцијалних разлика у ефективним дозама између комараца који сишу крв и оних који не сишу крв, што може утицати на резидуалну ефикасност и развој отпорности. Иако се дискриминантне дозе (ДД) обично одређују на основу вредности ЛД99 за комарце који сишу крв, разлике у физиологији инсеката могу утицати на њихову осетљивост, па стога тестирање само комараца који сишу крв можда не одражава у потпуности распон нивоа отпорности.
Ова студија се фокусирала на ефикасност три врсте комараца — Anopheles gambiae, Aedes aegypti и Culex quinquefasciatus — у тесту крвосисавања, који симулира слетање комараца на зид и служи као мета за третман у затвореном простору инсектицидима дугог дејства (IRS). Све женке комараца су убијене при контакту са површинама обложеним нитисидоном, али не и са другим HPPD β-трикетонским инхибиторима. Искоришћавање апсорпције HPPD инхибитора ногама комараца представља обећавајућу стратегију за превазилажење отпорности на инсектициде и побољшање контроле вектора. Ова студија подржава потребу за даљим истраживањем и развојем нитисидона за третман у затвореном простору инсектицидима дугог дејства као алтернативе постојећим инсектицидним спрејевима.
Упоређене су три методе за процену ефикасности нитисидона као спољашњег инсектицида. Анализиране су разлике између тестова који користе локалну примену, примену на ногама инсеката и примену у бочици, као и начин примене, начин испоруке инсектицида и време излагања.
Међутим, упркос разлици у стопама морталитета између Њу Орлеанса и Мухзе при највишој дози, све остале концентрације су биле ефикасније у Њу Орлеансу (осетљиви) него у Мухзи (резистентни) након 24 сата.
Да би се истражиле иновативне стратегије сузбијања вектора, обећавајући приступ откривању нових инсектицидних једињења јесте проширење истраживања изван традиционалних мета нервног система и гена за детоксикацију, како би се укључили механизми сисања крви код инсеката. Претходне студије су показале да је нитисидон токсичан након гутања од стране инсеката који сишу крв или након епидермалне апсорпције након локалне примене (употребом растварача).
Интегрисање података из више метода детекције може побољшати поузданост процена ефикасности инсектицида. Међутим, треба напоменути да је од три разматране методе, метода локалне примене најмање репрезентативна за стварне услове на терену. Директна примена инсектицида на грудни кош комараца коришћењем воденог раствора не опонаша типичну изложеност Anopheles gambiae sl. [47], иако може пружити приближну индикацију осетљивости Anopheles на одређено једињење. Иако и метода стаклене плоче и метода боце мере биоактивност путем контакта ногу, њихови резултати нису директно упоредиви. Разлике у времену излагања и покривености површине могу значајно утицати на морталитет који се примећује код сваке методе детекције; стога је избор одговарајуће методе детекције кључан за тачну процену ефикасности инсектицида.
Прскање инсектицидима са резидуалним дејством (РИА) искоришћава понашање комараца у мировању након храњења, узрокујући да уносе инсектициде након контакта са третираним површинама. Разградња инсектицида, недовољна покривеност спрејом и руковање третираним површинама (нпр. прање зидова након третмана) могу значајно смањити ефикасност РИА. Ови проблеми доводе до две потешкоће: (1) комарци могу преживети излагање несмртоносним дозама; и (2) иако је отпорност првенствено вођена леталном селекцијом, поновљено излагање субсмртоносним дозама може подстаћи еволуцију отпорности тако што омогућава неким отпорним јединкама да преживе и одржава алеле повезане са смањеном осетљивошћу [54]. Пошто смо користили комарце који се хране крвљу уместо индустријски стандардних комараца који се хране шећером, директно поређење са претходно објављеним подацима није било могуће. Међутим, поређење дискриминантне дозе (ДД) и облика криве доза-одговор нитисидона са подацима за друга једињења [47] је охрабрујуће. Дискриминантна доза комбинује фиксно време излагања и количину инсектицида примењеног на бочицу, при чему количина адсорбованог једињења зависи од стварног времена контакта на шапи. На основу ових резултата, нитисидон је јачи од тиаметоксама, спиносада, мефеноксама и динотефурана [47], што га чини идеалним кандидатом за нове формулације инсектицида за унутрашњу употребу које захтевају даљу оптимизацију. Узимајући у обзир нагиб криве доза-одговор (који је апроксимиран израчунавањем нагиба LC95 и LC50 на слици 3), нитисидон је имао најстрмију криву, што указује на његову високу ефикасност. Ово је у складу са претходним студијама нитисидона у исхрани крвљу и локалним тестовима на другом диптерском вектору, цеце муви (Glossina morsitans morsitans) [26]. Укратко смо тестирали ефикасност нитисидона (користећи тест са стакленом плочом) излагањем комараца Кису (слика S1A) или комараца Њу Орлеанса (слика S1B) нитисидону пре храњења. Нитисидон је остао ефикасан на ногама, симулирајући сценарио слетања комараца на зид третиран нитисидоном пре храњења, што захтева даља истраживања. Ефикасност нитисидона (и других инхибитора HPPD) на ногама може се побољшати комбинацијом са адјувансима као што је метил естар уљане репице (RME), као што је описано за друге инсектициде [44, 55]. Тестирањем ефеката RME на *Gnaphalium affine* пре храњења (слика S2), открили смо да је при концентрацији од 5 mg/m², комбинација са адјувансима као што је RME значајно повећала смртност комараца.
Кинетика убијања комараца неформулисаним нитисидоном у различитим резистентним сојевима је интересантна. Спорији морталитет соја VK7 2014 може бити последица задебљаног епидермиса, смањене потрошње крви или убрзаног варења крви – фактора које нисмо истраживали. Нитисидон је показао ниску токсичност за резистентни сој комараца Culex muheza, што указује на потребу за даљим истраживањима при вишим концентрацијама (25 до 125 мг/м²). Штавише, слично Culex-у, комарци Aedes су мање осетљиви на нитисидон него Anopheles, што може указивати на физиолошке разлике између две врсте у погледу потрошње крви и брзине варења [27]. Ове разлике истичу важност разумевања карактеристика специфичних за врсту приликом процене инсектицида који се активирају крвљу. Упркос свом зависном од крви и одложеном дејству, нитисидон може имати практичну вредност јер може деловати пре него што комарци положе јаја или смањити њихову укупну плодност. Због свог јединственог механизма деловања, усмереног на пут разградње тирозина инхибирањем 4-хидроксифенилпируват диоксигеназе (HPPD), нитисидон је обећавајући део свеобухватне стратегије сузбијања вектора. Међутим, мора се узети у обзир могућност развоја резистенције на лекове због мутација на циљном месту или метаболичких адаптација, а тренутно су у току даља истраживања како би се истражили ови механизми.
Наши резултати показују да нитисидон убија комарце који сишу крв путем контакта са ногама, механизам који није примећен код мезотриона, сулфадиазина и тиаметоксама. Овај ефекат убијања не прави разлику између сојева комараца осетљивих или високо отпорних на друге класе инсектицида, укључујући пиретроиде, органохлориде и потенцијалне карбамате. Штавише, ефикасност епидермалне апсорпције нитисидона није ограничена само на врсте Anopheles; то је потврђено његовом ефикасношћу против Culex pipiens pallens и Aedes aegypti. Наши подаци подржавају потребу за даљим истраживањима како би се оптимизовала апсорпција нитисидона, на пример, хемијским побољшањем епидермалне апсорпције или употребом адјуваната. Захваљујући свом јединственом механизму деловања, нитисидон ефикасно искоришћава понашање женки комараца у вези са сисањем крви. Ово га чини идеалним кандидатом за иновативне инсектицидне спрејеве за унутрашњу употребу и мреже против комараца са дуготрајним инсектицидним дејством, посебно у подручјима где су традиционалне методе сузбијања комараца ослабљене брзим ширењем резистенције на пиретроиде.
Време објаве: 23. децембар 2025.